上海市曹杨第二中学创建于1954年。1979年被认定为上海市重点中学，实现了学校的第一次飞跃。江泽民同志1989年为学校题词“勤奋进取，求实创新”，成为激励二中人的学校精神。
2005年被评为上海市首批实验性示范性高中，首批上海市普教系统名校长培养基地，学校在“文理相通，人文引领”的办学理念指引下，实现了学校的第二次飞跃。学校两次荣获全国文明单位称号。学校先后十余次次被评为上海市文明单位，获全国首批绿色学校、国家体育传统项目学校、联合国教科文组织可持续教育(ESD)项目示范校、国际生态学校、全国学校艺术教育先进单位、全国女职工建功立业标兵岗、上海市德育先进集体、上海市中小学行为规范示范标兵学校等90多项荣誉称号。是上海市与教育部合作的“创新素养培育实验项目”学校。
近年来学校不断弘扬“文理相通、人文引领”的办学理念;努力办“上海市最对得起学生的学校”;将“博雅君子”作为学生培养目标;寻求“助工薪子弟登国际舞台”的国际合作办学模式。稳步推进第三次飞跃，学校改革得到了教育部领导的充分肯定。向国内外著名大学(德国卡尔斯鲁厄、清华、北大、复旦、交大等)输送优秀人才的力度不断加大。学校成为“清华大学新百年领军人才计划生源基地”、同济大学苗圃基地样板校、上外“国际经济计划”首批试点校。2014年和德国洪堡大学进行战略合作，成为德国洪堡大学教育硕士实习基地。
学校二十多年坚持开展学生社会实践活动，2014年受上海市教委委托成立“上海市中小学社会实践活动课程研究所”《“多维有序”社会实践活动课程建设》课题研究获得上海市首届基础教育教学成果评比特等奖和国家二等奖，目前在研的全国教育科学规划课题《高中社会实践长效机制研究》更致力于经验的辐射与推广。学校新高考变革措施、“综合素质评价”体系建设与实施深受关注：学校新高考变革措施、“综合素质评价”体系建设与实施受到了中央深改小组的高度关注，得到了教育部的充分肯定，学校多次得到中央电视台新闻联播和CCTV10的专题报道。2018年，“高中体育专项化课程改革实践研究”荣获国家级教学成果奖二等奖。
2016年获市教委批准：由曹杨二中牵头，成立由曹杨二中、二中附校、民办兰田中学、梅陇中学、兴陇中学、沙田中学、朝春中心小学、普陀区社会实践基地和嘉定区江桥中学组建“曹杨二中教育集团”。学校努力打造普陀人民满意的教育园区、教育集团。
2017年由同济大学与普陀区人民政府合作共建，成立同济大学附属上海市科技高中。建设具有全球影响力的科技中学，培养具有责任担当、创新意识、科技素养和人文底蕴的未来“卓越工程师”。
2017年曹杨二中获得全国文明校园称号。
